。正统十三年（1448年），王恕考中进士，被选为庶吉士。后授任大理左评事，升任左寺副。他不仅政绩突出，还曾上疏条陈关于刑罚不当的六件事，都经朝廷议定而得到推行。在天顺四年（1460年），他因政绩突出，被越级提升为江西右布政使，在任内平定赣州寇乱。
成化元年（1465年），第一次荆襄流民起义爆发，朝廷提升王恕为右副都御史安抚治理流民问题。他严格地约束部下不准滥杀人，流民各归其业，并且修复了高邮、邵伯等湖的水闸。当时由于发生了灾异，朝廷广求消灾之策，他还曾提出减免山东一年的租税和京城周围地区的一些减免。
成化十二年（1476年），大学士商辂等认为云南离京城远在万里，而镇守太监钱能贪得无厌，便商议派遣有威望的大臣为巡抚镇守云南。于是改王恕为左副都御史前往云南后即升为右都御史。在云南期间，他选拔部属时严禁熟人说情，与他共事的人都不高兴。而钱能回来后屡次在宪宗面前进谗言。
王恕还曾多次直言相劝，但宪宗对此并不满意，就命王恕兼右副都御史巡抚南畿。在江南，每年的白熟粳糯米十七万余石和糙粳米四万四千余石被送交各府部，这导致百姓很多因此破产。同时宦官横征暴敛，对于这类情况，他也向朝廷陈述其害，但他的意见都不被采纳。
成化二十二年（1486年），宪宗起用传奉官，王恕进谏更加深切，但宪宗愈加不高兴。这之后，他退休回到家乡，并且名望更高，最终在明孝宗朱祐樘即位后被召回任吏部尚书，不久加职太子太保。此时，他的声誉达到了新的高度，被誉为“弘治三君子”之一，与马文升、刘大夏并称，是辅佐孝宗朱祐樘实现“弘治中兴”的重要人物，有《王端毅公奏议》等作品传世。
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