在天启元年（1621年），明朝正面临着与后金的战争压力，要求彝族土司奢崇明和安邦彦征集兵力前往辽东作战。然而，明政府拖延发放军饷和粮食，并扣押了预定的军费，这激起了两位土司的愤怒。奢崇明调集二万名士兵到重庆，但遭到了四川巡抚徐可求的质疑，认为这些士兵老弱病残无战斗力。徐可求要求将这些士兵遣返回永宁重新征召。
奢崇明被迫反旗，他率领这群士兵攻占重庆，将徐可求杀害，并俘虏其他官员。这场叛乱迅速蔓延至合江、纳溪、遵义等地，形成了一股强大的力量。随着水西首领安尧臣去世，其子安位年幼，由其叔母奢社辉摄政，大权落入她的手中以及安尧臣弟弟贵州宣慰司同知安邦彦之手。
两人听闻兄长起事后，也加入了反旗行动，他们控制了毕节、安顺、沾益等地，一时间西南地区多个土司纷纷响应。在此期间，宋万化自称“罗甸王”，占据龙里。
第二年的二月，十万大军围困贵阳，而巡抚李橒坚守不屈，最终城中男女数千人饿死，只剩下二百人。当三月降将罗乾象收复江安，再次四月秦良玉等人击败敌军于牛头镇并收复新都时，对方退回重庆，而明军则进驻遵义。
在接下来的三年（1623年），贵州巡抚王三善带领部队解除了对贵阳的围攻。而随后的崇祯元年（1628年），朱燮元被任命为总督五省军务，他制定了一系列策略来平息这场动乱。他命令滇边撤退乌撤援助奢安之乱中的联军，同时自己亲率大軍駐陆广逼近大方。八月间，当奢崇明称“大梁王”而安邦彦自号“四裔大长老”联合进攻永宁时，被朱燮元以佯败诱敌深入，然后再由林兆鼎、三岔出发者，以及王国桢从陆广出发者，以及刘养鲲从遵义出发者的联合作战所包围，最终导致双方损失惨重，不久之后二人皆被杀身亡。此时，只有水西首领安位还未投降，但他也最终因缺乏补给而无奈投降，以结束这一轮抗争事件。在这个过程中，因水西山深林密难以有效作战，所以朱燮元选择封锁周边百余里的所有供给线路，或斩断樵牧，或焚毁积聚资源，让水西防御者陷入绝境，最终在百余天后才成功平定了这场著名的奢安之乱。
