在天启元年（1621年）的秋月，明朝正与后金交战的紧要关头，命令水西和永宁两地的土司征集兵力前往辽东作战。然而，当时四川巡抚徐可求指责这些调来的士兵大多是老弱病残，不适合战斗，而明政府又拒绝发放军饷和军粮，甚至扣留了预算。面对这样的情况，奢崇明——永宁宣抚司的首领——愤怒地反旗，并率领这批士兵攻占了重庆，将徐可求、李继周、骆日升等官员杀害，同时总兵黄守魁和王守忠也自尽。在此期间，他分兵占据了合江、纳溪及遵义等重镇。
随着安尧臣之死，其子安位年幼，由其姐奢社辉摄政，大权逐渐落入奢社辉与贵州宣慰司同知安邦彦手中。当他们得知奢崇明起事，他们也举起反旗，并分别占据毕节、安顺及沾益等地。一时间，在西南地区许多土司纷纷响应，其中包括宋万化，被称为“罗甸王”，并控制龙里的防线。
到了天启二年的二月份，十万联军由安宋两氏主导，对贵阳进行了一次长达十个月的围攻，最终迫使城内仅剩下几百名男女居民。而在那一年三月份，一名降将罗乾象成功收复江安，这激励了朱燮元领导下的明军，使他们能够夺回失去的地盘。到四月份，秦良玉和谭大孝带领部队击败敌人数千人于牛头镇，最终解除了对新都的封锁。
在接下来的三年里，即天启三年（1623年），贵州巡抚王三善带领部队解除了对贵阳的围困。此时，奢崇明与安邦彦联合起来，与朱燮元展开一系列激烈战斗，他们借助川黔边界的地形优势取得了一些胜利。这导致王三善以及另一位著名将领鲁钦不幸阵亡或自尽。
直至崇祯元年的八月份，当朱燮元被任命为总督五省军务时，他实施了一项策略性计划。他命令云南部队撤退到乌扎河，然后再转而支援永宁地区，以削弱叛乱者的力量。同时，他亲自率领大军驻扎陆广，以威胁大方地区。最终，在一个关键时刻，一场决战爆发：奢崇明被尊为“大梁王”，而他的盟友安邦彦则被称为“四裔的大长老”。尽管双方拥有强大的联盟，但当他们进攻永宁时，却遭遇到了朱燮元精心布下的陷阱。他故意让自己的部队假装投降，从而诱使敌人深入敌境。但就在敌人的势力达到最高点之际，一群来自不同方向的小股部队突然袭击，使得联军无法应付，最终导致两个主要领导者被杀身亡。此刻，只剩下一名叛乱者——水西首領安位——还未投降，而他所在地由于山深林密，加上缺乏补给品，因此难以逃脱周围四面包围的情报网。在经过几个星期漫长且艰苦的情况后，他终于决定向朱燮元请求投降。在这个过程中，由于地域狭窄且易于封锁，以及不断破坏樵夫牧民所需资源，如木材和食物储备，因此整个叛乱最终因缺乏基本生存条件而失败告结。
