在位45年(1521年5月27日-1567年1月23日),他的年号为嘉靖。于嘉靖四十五年(1566年)十二月十四日因服丹药中毒死,时年60岁,庙号世宗,死后葬于永陵(今北京明十三陵)。他是宪宗之孙,兴献王朱祐之子。武宗正德十六年的四月即位,他在次年的改元中选择了“嘉靖”这一名字。
最初的几年的统治较为清新,但不久后与杨廷和等朝臣在议兴献王尊号的问题上发生礼议之争。他打击旧朝臣和皇族、勋戚势力,加强内阁作用,并注意裁抑宦官权力。但随着时间的推移,他对内政越来越腐朽,不仅滥用民力大事营建,而且迷信方士、尊尚道教。二十一年更移居西苑(今北京北海、中南海),一心修玄,不问朝政,而首辅严嵩则专权20年,吞没军饷,大幅度地败坏了吏治,使边事废弛,同时倭寇频繁侵扰东南沿海地区造成极大破坏。在长城以北,蒙古鞑靼部首领俺答汗不断寇边,有时甚至兵临北京城下,大肆掠夺。
在用人方面,“忽智忽愚”、“忽功忽罪”,功臣、直臣多遭杀害或贬黜。户部主事海瑞上《治安疏》,世宗怒不可遏,将其诬陷入狱。此外,在他的统治末期,还曾爆发过农民起义,并且国内党争激烈。他晚年的政策使得国家内部动荡不安,最终导致社会经济衰退。
此外,在他的时代还有一些重要事件,如宁波发生日使争贡之役,为应对葡萄牙人的威胁而实行海禁;莫朝建立于越南;思想家王守仁逝世,其陆王心学学派开始盛行;戚继光被任命为登州卫指挥佥事等。
总体来说,无论是在政治上的权力集中还是文化上的变化,这段时间对于明代乃至整个中国历史都具有深远影响。