在洪武年间，盛庸官至都指挥。建文元年（1399年），他以参将的身份跟随耿炳文伐燕王朱棣。李景隆代替耿炳文后，他又隶属李景隆。在建文二年（1400年）的白沟河之战中，李景隆败于白沟河，逃往济南。燕兵围攻济南三月不下，但盛庸与参政铁铉乘夜出兵袭击，燕兵大败，被迫解围而去。
随后，盛庸被封为历城侯，并被命为平燕将军，任总兵官。当时吴杰、平安防守定州，而盛庸驻扎德州，他们互相掎角，以防备燕军的进攻。在东昌的小河之战中，尽管盛庸军力战斗，但最终仍然失利，这标志着他的气势开始衰退。
在接下来的岁月里，盛庸屡次遭受挫折，最终在永乐元年（1403年）辞去了官职。他曾因图谋不轨而受到指控，最终选择了自尽。这一历史人物虽然功绩斐然，但也因为一系列失误和背叛行为而备受争议。张廷玉评价他：“东昌、小河之战，其功甚壮。但其晚节乃悔往事，不克引义自裁，是实可惜。”蔡东藩则认为，“若盛庵固明明奏捷东昌矣，则乌得而言其误乎？”但最终结果证明了他的决策存在重大缺陷，使得他成为靖难之役中的一个复杂人物形象。
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