在天启元年(1621年)的秋月,明朝正与后金交战的紧要关头,命令水西和永宁两地的土司征集兵力前往辽东作战。然而,当时的四川巡抚徐可求却对这些被调集而来的军队进行了指责,他认为这些人大多数是老弱病残毫无战斗力,并要求他们返回永宁重新征募。奢崇明,在被这样的侮辱和不公待遇激怒后,决定起兵反抗。他率领那些曾经被拒绝发饷的人马攻占重庆,将巡抚徐可求及其他官员杀害,同时也造成了许多总兵和将领阵亡或自尽。
此时,在贵州水西的一位名叫安尧臣的首领去世,其子安位还只是个孩子,由他的母亲奢社辉(也是奢崇明之妹)摄政权力,大权实际上掌握在她手中以及她的兄弟、贵州宣慰司同知安邦彦的手中。当他们得知奢崇明起事,他们也跟随他举旗反叛。他们占据了毕节、安顺、沾益等地,一时间西南地区的土司纷纷响应,其中还有一个名为宋万化的地主自称“罗甸王”,并控制了龙里。
在天启二年的第二个月,两家领导人的联军围困贵阳,那里的巡抚李橒坚守不退,但城内的人民因为饥饿而死亡,只剩下百余人。在第三个月,降将罗乾象收复江安,而到了第四个月,秦良玉、谭大孝等人击败敌军万余人于牛头镇,并最终夺回新都。这使得敌军撤离重庆,而明军则进驻遵义。
到了天启三年(1623年),贵州巡抚王三善带着一支部队解除了对贵阳的围攻。安邦彦带着他的部队返回水西,与奢崇明所领导的永宁军会合,这两支力量借助于川黔边界的地形优势,不断取得胜利,并且导致王三善及其有“西南第一武将”之称的大将鲁钦先后战死或自尽。
直到崇祯元年(1628年),朱燮元因其在成都保卫战中的英勇行为,被任命为总督五省军务。这次战争由朱燮元亲自指挥,他下令滇兵撤出乌拉山,然后让乌拉山上的守备撤退,以此来援助奢氏家族。但是由于这个计划没有得到足够的情报支持,它们很快就失败了。朱燮元自己带着一支强大的部队驻扎在陆广附近,对大方构成了压力。在八月份的时候,奢崇明号称“大梁王”,而安邦彦则号称“四裔大长老”,联合起来进攻永宁。一路上,他们遭受了一系列失败,最终双方都遭到了毁灭性的打击,最终只剩下一小部分幸存者。而这场旨在平定地方动乱的小规模战争最终以朱燮元成功平息该事件告一段落。此时,只剩下阿哲——即当初起事者的儿子——仍然掌控着水西地区。但由于他太过年幼,而且受到外界势力的操控,因此无法再继续顽抗。不久之后,他向中央政府投降,从此结束了这一长达十年的冲突周期,为整个国家带来了暂时的稳定和恢复。不过,这场局部冲突留给人们深刻的心理阴影,因为它揭示了一种更深层次的问题:即使是在极端混乱的情况下,也有人能够利用这种混乱从中获益,无论是通过直接参与暴动还是通过提供资金支持。而对于那些普通人民来说,他们往往成为这场暴风雨中的牺牲品。