在隋朝末年，西域的胡人支颓耨的孙子支收，因其妻改嫁到霸城王家而改姓为王。王世充自幼聪明好学，广泛阅读经史兵法，对卜卦算命、推算天文历法有深入研究。隋文帝开皇时期，他因战功被授仪同三司官职，并升至兵部员外郎。
大业年间，隋炀帝提拔他为江都丞兼宫监。在炀帝巡视江都期间，王世充善于观察炀帝的心意，每次上朝谈论政事，都能讨得炀帝欢心。因此，他制作玉石雕刻和风景彩画，以此讨好炀帝，并获得了他的宠信。
公元613年（大业九年），杨玄感起义叛乱，在东都洛阳引发民变。李密等人也响应杨玄感起义，占据吴郡称天子。大业十年（614年），孟让从山东长白山出发侵犯各州郡，与王世充对峙。在这段时间内，由于孟让轻视王世充的军事才能，因此放松了警惕，而王世充则利用这个机会，大败孟让军队，将其余部散乱。
随后，李密率领瓦岗军再次攻打东都洛阳。此时，有人向炀帝进谗言，说是薛世雄被河北起义军窦建德击败之后，其余援军指挥失去方向，所以任命了刚刚失败与李密作战的王世充为总指挥。当时两路援救洛阳的大军合并后共计十几万人，但最终在面对李密之众仍然未能取胜，被淹死了一万多人，只剩下一千多名士卒返回河阳城。
当宇文化及杀害隋炀帝后，他被尊封为郑国公，与其他六位辅政官共同辅佐新立的越king侗。这六位人物分别是段达、元文都、卢楚、高士弘、独孤修德和韩擒虎，他们共同参与朝政，并试图通过笼络或离间手段来处理各方势力以稳定局势。但不久之后，由于内部矛盾日益激化，最终导致群雄割据局面形成。
621年的七月份，在与唐太宗李 世民之间进行的一场战斗中，独孤修德将其杀害，这标志着他的统治结束。而关于他的评价，则因历史事件和个人行为而存在争议，一些认为他是一个忠诚但无能的人物；另一些则认为他是个政治手腕高明但最终无法改变自己的命运的人物。在历史上，他成为了一个分水岭，不仅因为他所处的一个时代，也因为他个人的角色及其影响力所带来的变化。
