他是我国著名的京剧表演艺术家，原名为词，又名秉彝、秉超，字慧生，号留香，艺名白牡丹。出生于河北省东光县（现为阜城县）一个捻售线香的手工业家庭，他的童年生活充满了困难和挑战。在1907年，他随父母来到天津谋生，但他的父亲将他与兄长慧荣卖给了一位小桃红梆子戏班学戏。不久后，其兄不堪忍受打骂私自逃走，只剩下荀慧生，被卖给花旦为私房徒弟，从此，他沦为了家奴，吃尽苦头。
然而，即便在这样的艰难环境中，他仍然以巨大的耐力和毅力坚持每天练功。夏天穿棉袄，冬天穿单衣，大碗顶着头，还要在冰水中点香火头练习转眼珠。他日复一日、年复一年地苦功夫练出了硬本领，在唱、念、做、打等方面都精通无一不行。
1909年，他以白牡丹艺名随师常在冀中、冀东一带农村市镇唱庙会和野台子戏。1910年，他随师进京，并先后加入庆寿和义顺和鸿顺和等梆子班。在辛亥革命前期，与王钟声合作演出《家庭》、《黑奴恨》等剧目。此后他学习了京昆艺术，并直到十七岁才独立成班。
1918年，与刘鸿升、高庆奎等人合作演出《胭脂虎》、《霓虹关》，并拜王瑶卿门下学习正工青衣。这一年杨小楼应邀到上海进行公演，请荀慧生担任刀马旦，让观众耳目一新，被誉为三小一白之一。之后他与周信芳、高明居、小达子等人合作，也成为业界瞩目的焦点。
上海国画大师吴昌硕也曾经历多次奔走，为宣传荀慧生的艺术影响力。而荀慧生自己也是一位喜欢绘画的人，在1924年正式拜吴昌硕为师，并向齐白石等多位知名画家求教，使得他的艺术生活更加丰富，对他的素养产生了积极影响。
1927年的北京报界举办京剧旦行评选时，与梅兰芳、程继先一起被誉为四大名旦，这标志着其艺术走向成熟并得到社会肯定。在继承传统的基础上，不断创新剧本、唱腔表演以及服饰设计。他共有三百多部作品，其中包括《红娘》、《红楼二尤》、《杜十娘》、《钗头凤》（选场）及《卓文君》（选场）。
在唱腔方面，荀慧生勇于破除传统限制，以个人嗓音特长吸收各类曲调旋律，大胆创新，同时注重道白技巧，将韵味融合至念白之中，使之别致且具有特殊表现力。在表演上强调塑造人物，而非简单模仿角色行为，不受行当限制，这种方法使得许多角色形象显得既真实又大众化，如娇雅妩媚清秀俊美风格各异。
建国后的年代里，荀慧生的工作重点转移到戏曲改革上来，为 京剧改革贡献力量。他还曾任中国戏曲家协会副主任、一届戏曲观摩大会老艺委会主席奖获得者，以及北京市政协委员、中联文联常务理事兼北京市编导委员会主任等职位。在教育方面，他接受过无数学生，其中就包括吴纪敏、高淑华以及其他很多有才华的青年，他们都受到过他的指导或亲自传授知识。
