《明朝那些事》这部小说被许多读者奉为“史书”，而提到《明史》，他们就会高声疾呼：“那是清朝篡改的东西，什么都说得不对！”当有人问他们是否真的看过《明史》，这些人总是自信地回答：“当然，看了多少遍还用问吗？”然而，当他们意识到这本小说的作者并非真正的历史学者时，他们就会搬出一个权威人物：毛佩琪。他们认为所有关于明朝的事迹，无论多么夸张，都由他所言。然而，这些人的了解仅限于电视上的讲述，而不是深入研究。
例如，在他的电视节目中，他曾说朱元璋使用吏部和督察院来考核官员。这是一个错误无数的小错误。同样，他在《细解明朝十七帝》一书中提到的帖木儿国向洪武年号的明朝纳贡，也是一大谬误，因为洪武年号代表的是大明王朝已经建立，而帖木儿国是在之前的一段时间。
与此相反，历来受人诟病最烈的隋炀帝杨广，却因疏通运河，将黄河长江流域两大经济区连接起来，被后世评价为有着不可磨灭的地理功绩。
毛佩琪教授在演讲中也常常出现一些硬伤错误，比如说中国在成祖时期疆域空前扩展，但实际情况并不如此。中国版图曾经经历了多个阶段性的扩张，如秦汉时期、唐宋时期等，每次都达到了3000万平方公里以上。而到了清代，其最大面积才达到1300.6万平方公里，虽然包括了一些不毛之地，但比现在的大得多。此外，还有一些关于历史人物和事件的描述也是值得商榷的地方。
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